Με την άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους σωτήρες των Αγίων Τόπων,Σταυροφόρους της Δ' Σταυροφορίας (1204),η Θεσσαλία παραχωρήθηκε στο λομβαρδικό βασίλειο του Βονιφάτιου του Μομφερατικού,ο οποίος τη μοίρασε σε τρεις αξιωματούχους του στρατού του,με κέντρο τη Λάρισα,το Βελεστίνο και τις Φθιώτιδες Θήβες.Η Φραγκοκρατία κράτησε ως το 1222.Στη συνέχεια προσαρτήθηκε στο Δεσποτάτο της Ηπείρου και το 1246 στην αυτοκρατορία της Νίκαιας,ενώ ο Ιωάννης Α',νόθος γιος του δεσπότη της Ηπείρου Μιχαήλ,ίδρυσε το ισχυρό Δεσποτάτο της Θεσσαλίας*, με πρωτεύουσα τις Νέες Πάτρες (Υπάτη).Το κρατίδιο, που εκτεινόταν από τον Όλυμπο ως τον Παρνασσό,διεκδικούσαν ο Βυζαντινός αυτοκράτορας Μιχαήλ Η' Παλαιολόγος (1261-1282) και οι δεσπότες της Ηπείρου,ως την τελική διάλυση του,το 1303.Στη Θεσσαλία εγκαταστάθηκαν αρκετές βυζαντινές οικογένειες. Το 1309 η Θεσσαλία λεηλατήθηκε από τους Καταλανούς,οι οποίοι το 1311 με ηγέτη το δούκα των Αθηνών Αλφόνσο κατέλαβαν τον Αλμυρό και τη Δημητριάδα,μετά την περίφημη μάχη του Αλμυρού.Το 1333 επανέκτησε τη Θεσσαλία ο αυτοκράτορας της Κωνσταντινούπολης Ανδρόνικος Γ’,ο οποίος προσπάθησε να συνεργαστεί με τη Δύση,για κοινή εκστρατεία κατά των Τούρκων.Στα μέσα του 14ου αιώνα οι Βυζαντινοί με τις διαμάχες τους (Ανδρόνικος Γ’ και Καντακουζηνός) προκάλεσαν την επέμβαση των Σέρβων,καθώς και των Τούρκων.Το 1342 παραχωρήθηκαν ορισμένα εδάφη της Θεσσαλίας στους Σέρβους,οι οποίοι εκμεταλλευόμενοι την κατάσταση κατέλαβαν όλη την περιοχή (1346-1348) με ηγέτη το στρατηγό του Στέφανου Δουσάν,Θωμά Πρελούμπο.Την εποχή των Σέρβων γνώρισαν μεγάλη άνθηση τα μοναστήρια.Στα Μετέωρα ιδιαίτερα ιδρύθηκαν αρκετά μοναστήρια,επειδή οι Σέρβοι αναγνώριζαν τα χρυσόβουλα και τα επίσημα έγγραφα που κατοχύρωναν την εκκλησιαστική περιουσία.
Παρά τους πολέμους και τις θεομηνίες,η εποχή σώζει αξιόλογα μνημεία,βυζαντινής αρχιτεκτονικής και αγιογραφίας,όπως το ναό της Πόρτα Παναγιάς στην Πύλη (ιδρύθηκε το 1283 από τον Ιωάννη Α’), τη μονή της Παναγίας της Ολυμπιώτισσας στην Ελασσόνα (ιδρύθηκε από τον Ανδρόνικο Β' Παλαιολόγο, 1282 - 1328), τη μονή της Υπαπαvτής των Μετεώρων (1366).
Σημειώσεις
Το Δουκάτο Νέων Πατρών ήταν ένα από τα κρατίδια που ιδρύθηκαν στην Ελλάδα μετά την κατάκτηση της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας κατά την Δ' Σταυροφορία,με κέντρο την πόλη των Νέων Πατρών, τη σημερινή Υπάτη,στην κοιλάδα του Σπερχειού,δυτικά της Λαμίας.
Η Υπάτη έγινε πρωτεύουσα της Θεσσαλίας από τον Ιωάννη Α' Δούκα,νόθο γιο του Μιχαήλ Β' Δούκα, Δεσπότη της Ηπείρου.Όταν ο Μιχαήλ Β' πέθανε,ο Ιωάννης (επονομαζόμενος "ο νόθος") κληρονόμησε την Θεσσαλία (που τότε περιελάμβανε και τη σημερινή Φθιώτιδα) και κατέστη αυτόνομος ηγεμόνας μιας περιοχής που εκτεινόταν από τον Όλυμπο μέχρι τον Κορινθιακό κόλπο.
Το 1318-1319 οι Αλμογάβαροι της Καταλανικής εταιρείας,αφού είχαν κατακτήσει το μεγαλύτερο μέρος του Δουκάτου των Αθηνών, επεκτάθηκαν στα εδάφη του Δεσποτάτου της Ηπείρου στη νότια Θεσσαλία,κάτω από την ηγεσία του Αλφόνσο Φρέντερικ,γιού του Βασιλιά του Βασιλείου της Σικελίας.Τα νέα εδάφη ενώθηκαν με το Δουκάτο των Αθηνών με το όνομα Δουκάτο Αθηνών και Νέων Πατρών.Το Δουκάτο χωρίστηκε στα καπετανάτα Σιδηροκάστρου,Νέων Πατρών και Σαλώνων (Άμφισσα).Μέρος των κτήσεων του Δουκάτου στη Θεσσαλία κατακτήθηκε από τους Σέρβους του Στέφαν Ντουσάν το 1337.Το 1377,τον τίτλο του Δούκα Νέων Πατρών πήρε ο Πέτρος Δ' της Αραγωνίας.Ο τίτλος διατηρήθηκε από τους διαδόχους του και είναι ακόμη μέρος του πλήρους τίτλου των μοναρχών της Ισπανίας (αρχιδούκας της Αθήνας και των Νέων Πατρών).Οι επιθέσεις της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας σταδιακά μείωσαν τα εδάφη του Δουκάτου μέχρις ότου ότι απέμεινε από αυτό,έπεσε στα χέρια της Δημοκρατίας της Φλωρεντίας το 1390.
Η Υπάτη από το 1180 μέχρι το 1824 είχε επίσκοπο με τον τίτλο "Επίσκοπος Νέων Πατρών" και για αποφυγή σύγχυσης ο Μητροπολίτης Πατρών λεγόταν "Παλαιών Πατρών".