Στη Θεσσαλία, ο χριστιανισμός διαδόθηκε από τον 1ο αιώνα, με πρώτη εστία την Υπάτη και κήρυκα τον Ηρωδίωνα,έναν από τους 70 αποστόλους.Το 2ο αιώνα τα μεγαλύτερα αστικά κέντρα ήταν η Υπάτη,η Λάρισα,η Δημητριάδα και οι Φθιώτιδες Θήβες.Ο χριστιανισμός προοδευτικά παγιώθηκε και στην Α' Οικουμενική Σύνοδο,το 325,παραβρέθηκαν και οι επίσκοποι Λαρίσης Αχίλλιος και Τρίκκης Θεόδωρος. Τα σωζόμενα ερείπια μαρτυρούν ακμαίο κοινωνικό και οικονομικό βίο στη Θεσσαλία τον 4ο αιώνα.Η Μητρόπολη της Λάρισας κατείχε την πρώτη θέση στην πολιτική και την εκκλησιαστική διοίκηση.Αλλά τα περισσότερα και σημαντικότερα παλαιοχριστιανικά μνημεία αποκαλύφθηκαν στις Φθιώτιδες Θήβες και στη γειτονική Δημητριάδα.Χρονολογικά ανήκουν στους ύστερους χρόνους της Ρωμαιοκρατίας και στην Παλαιοχριστιανική Εποχή,έως και τον 7ο αιώνα.Ναοί,βαπτιστήρια,κοιμητήρια και κοσμικά κτίρια ήρθαν στο φως,όλα πλούσια διακοσμημένα, με ανάγλυφα και κυρίως με ψηφιδωτά εξαιρετικής τέχνης.Από τον 4ο αιώνα άρχισαν και οι επιδρομές των εχθρών της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας.
Για να προστατεύσει τους πληθυσμούς ο Ιουστινιανός (527-565) οχύρωσε τις πόλεις.Συχνότερες ήταν οι σλαβικές, τον 6ο αιώνα.Ένα από τα σλαβικά φύλα,οι Βελεγιζίτες,θεωρούνται υπαίτιοι της καταστροφής των μνημείων στις Φθιώτιδες Θήβες τον 7ο αιώνα.
Με τη διοικητική μεταρρύθμιση η Θεσσαλία εντάχθηκε στο Θέμα της Ελλάδας με πρωτεύουσα τη Λάρισα.Τον 8ο και τον 9ο αιώνα,παρά τις ληστρικές επιδρομές Βουλγάρων και Σαρακηνών η Θεσσαλία γνώρισε μεγάλη οικονομική άνθηση.
Την εποχή του Βασιλείου Β' (976-1025) βουλγάρικα στίφη με αρχηγό το Σαμουήλ κατέλαβαν τη Λάρισα,το 986,σκορπίζοντας το θάνατο στους κατοίκους.Η χώρα απελευθερώθηκε από το στρατηγό Νικηφόρο Ουρανό το 997,ο οποίος νίκησε τους Βούλγαρους στη μάχη του Σπερχειού.Τον 11ο αιώνα η Θεσσαλία δέχτηκε τις επιδρομές των Νορμανδών,που ερήμωσαν τη χώρα και πολιόρκησαν τη Λάρισα.Ο διοικητής του θέματος,Λέων Κεφαλάς αμύνθηκε επί έξι μήνες και με τη βοήθεια του αυτοκράτορα Αλεξίου Α' Κομνηνού (1081-1118) έτρεψε σε φυγή τους πολιορκητές.Τους αγώνες κατά των Νορμανδών περιγράφει στο βιβλίο της «Αλεξιάς» η κόρη του Αλεξίου Α', Άννα Κομνηνή, και δίνει αρκετές πληροφορίες για τη Θεσσαλία εκείνης της εποχής.
Σημαντικό εμπορικό κέντρο το 12ο αιώνα ήταν ο Αλμυρός,όπου είχαν εγκατασταθεί Βενετοί,Πισάτες,Γενουάτες και Εβραίοι έμποροι.Όταν το 1171 ο αυτοκράτορας Μανουήλ Α' Κομνηνός έδωσε διαταγή να συλληφθούν οι Βενετοί της αυτοκρατορίας,οι τελευταίοι μπήκαν σε πλοία και διέφυγαν,αλλά ακολούθησαν τα αντίποινα.Το 1181 οι Βενετοί επέστρεψαν και λεηλατώντας τα ελληνικά παράλια στο Αιγαίο έφτασαν ως τη Θεσσαλία.