Μετά το θάνατο του Μεγάλου Αλεξάνδρου οι Θεσσαλοί ακολούθησαν την αντιμακεδονική πολιτική του Αθηναίου Λεωσθένη και το ιππικό τους έλαβε μέρος στο Λαμιακό Πόλεμο,το 322 π.Χ. Αλλά το 321 π.Χ. επεβλήθη ο Μακεδόνας στρατηγός Πολυσπέρχων και η Θεσσαλία έμεινε με τους Μακεδόνες έως τη Ρωμαιοκρατία (197 π.Χ.).Ιστορική χρονολογία της Ελληνιστικής Εποχής θεωρείται το 293 π.Χ.,όταν ο Δημήτριος ο Πολιορκητής ίδρυσε τη Δημητριάδα στον Παγασητικό κόλπο, θέση στρατηγικής σημασίας και ισχυρός στρατιωτικός σταθμός,από όπου επόπτευαν όλη τη Θεσσαλία.Γρήγορα εξελίχθηκε σε σπουδαίο εμπορικό κέντρο,όπως και οι Παγασές στην αρχαιότητα,που βρίσκονταν κάπου εδώ.
Οι Θεσσαλοί επιχείρησαν αρκετές φορές να αποσπαστούν από τους Μακεδόνες,όπως 278 π.Χ.,με την αποτυχημένη εισβολή των Γαλατών του Βρέννου,αλλά όταν έγινε βασιλιάς ο γιος του Δημητρίου,Αντίγονος Γονατάς,το 277 π.Χ. επανέφερε την τάξη.Το 229 π.Χ. οι Θεσσαλοί,με την υποστήριξη των Αιτωλών εξεγέρθηκαν και η Αχαΐα Φθιώτιδα,η Θεσσαλιώτιδα και η Εστιαιώτιδα έγιναν μέλη της Αιτωλικής Συμπολιτείας.Ο Φίλιππος Ε' το 220 π.Χ. απαίτησε από τους Αιτωλούς τα εδάφη και ξέσπασε ο λεγόμενος Συμμαχικός Πόλεμος,που έκλεισε με την επιστροφή των εδαφών,στη συνθήκη του 206 π.Χ.Όλες αυτές οι έριδες έφθειραν τις ελληνικές πόλεις και τις οδήγησαν στην υποτέλεια.Οι Ρωμαίοι εμφανίστηκαν σαν σωτήρες και το 197 π.Χ. στη μοιραία για το Φίλιππο Ε' και τους Έλληνες μάχη,στις Κυνός Κεφαλές,θεμελίωσαν την κυριαρχία τους στο απέραντο ελληνικό κράτος.Στη Θεσσαλία επανέφεραν το παλαιό καθεστώς με τις τετράδες,τους άρχοντες,τον ταγό και το Κοινό των Θεσσαλών.Ο Φίλιππος Ε' πέθανε το 179 π.Χ. και τον διαδέχθηκε ο γιος του Περσέας.Ο τελευταίος βασιλιάς της Μακεδονίας προσπάθησε να οργανώσει το κράτος του,αλλά κατηγορήθηκε από τους Ρωμαίους για επεκτατισμό.Ακολούθησε ο Γ' Μακεδονικός Πόλεμος,που οδήγησε στην ήττα του Περσέα,στην Πίδνα το 168 π.Χ. Η ρωμαϊκή προπαγάνδα είχε κάνει το θαύμα της.Το μακεδονικό κράτος διαλύθηκε και η ρωμαϊκή σύγκλητος ανακήρυξε ανεξάρτητη τη Θεσσαλία.Με την ίδια απόφαση κατεδαφίστηκαν τα τείχη της Δημητριάδας.Και όταν εμφανίστηκε ο Μητροφάνης,στο δεύτερο χρόνο του Μιθριδατικού Πολέμου (88-86 π.Χ.) οι κάτοικοι έντρομοι,δεν δίστασαν να χρησιμοποιήσουν για την αναστήλωση των τειχών τις γραπτές επιτύμβιες στήλες της νότιας νεκρόπολης.Οι στήλες καλύφθηκαν με ωμές πλίθες και διατήρησαν τα χρώματά τους.
Οι θεσσαλικές πόλεις δοκιμάστηκαν και στο ρωμαϊκό εμφύλιο,όπως οι Γόμφοι.Στη συνέχεια οι Ρωμαίοι αφού απογύμνωσαν την Ελλάδα από καθετί πολύτιμο,τη μετέβαλαν σε ρωμαϊκή επαρχία.